倪文俊旋即攻下汉阳，迎接徐寿辉驻守在那里，作为红巾军的首都。淝阳人陈友谅，本来是汉阳渔家之子。他祖父陈千一原本姓谢，因入赘陈家，才跟随其姓，父陈普才生有五子，陈友谅排行第三。他少时读书，略通文义。有一次一位占卜的人，在察看过其祖先的墓地之后，神秘地说：“你日后一定会富贵发达。”陈友谅心中暗喜。他曾任县里的小吏，但这并非他的目标，他野心勃勃，有更远大的志向，很想称王称霸。
陈友谅粗通文墨，最初投奔到倪文俊的麾下，被任用为秘书，不久后他也自领一军，其身份几乎与倪文俊相当。倪文俊阳奉阴违，表面上跟随徐寿辉，在暗地里却想发动叛乱，他阴谋被陈友谅察觉，陈友谅决定先发制人，发起突然袭击，杀死了倪文俊，并接收了倪文俊的所有部下将士，极大地壮大了实力，他自称平章政事。陈友谅一面亲自督促水师，顺长江水流而下，直捣安庆。元朝官员淮南行省左丞余阙，正遵照朝廷诏令驻守在安庆城，他号令严明，防守稳固，成为江淮的重要屏障。
得知陈友谅率军进攻安庆城的消息，余阙连忙督促水军堵住水道，顽强抵御敌军，屡次打败陈友谅水军。陈友谅久攻不下安庆城，急得两眼发红，十分震怒，派出快马召请求饶州红巾军将领祝寇，巢湖红巾军将领赵普胜，召集水陆两军，齐头并进，直逼安庆城下。元朝守军官员余阙看见重兵境，率领将士顽强抵抗，徒步提戈，指挥战斗，打开城门与敌军展开殊死血战，杀死杀伤了无数敌军，余阙也身中十余枪，身负重伤，不浑身鲜血，顽强地打退了敌军，他才返回城中暂时息憩，这时的西门已被敌军攻破，敌军冲进城内，放起大火，顿时火焰冲天，到处惊慌喊叫，惨不忍睹，余阙知道城市失守，无法挽回败局，气愤地抽出大刀，自刎而死。
余阙的妻子耶卜氏，他的儿子德生，女儿福童，看见父亲自杀，异常绝望，全部投进水井而死。城市被攻破后，安庆守臣韩建，也全家被害。安庆的居民同仇敌忾，誓不依从，决不向盗贼投降，大多自焚而死。安庆城内顿时烟雾弥漫，尸横遍野，血流成河。陈友谅攻下安庆后，又继续进军，攻陷了龙兴，杀死了元朝官员平章政事道童，再派出悍将王奉国，率领红巾军进攻信州。
南方战乱纷起，江东廉访副使伯颜不花的斤，自衢州前往信州增援，与那里的守卫将士内外夹击，打败了王奉国，接着陈友谅的弟弟陈友德，又前来接应王奉国，准备再次攻城，两军拼死作战，日夜厮杀，不分胜负。后因城中粮食消耗殆尽，到了不得不杀死老弱的民众，供养士兵的境地，当时的军心虽然未涣散，最后还是因为没有外援的有力增援，还是被王奉国等人，率领红巾军攻入城市，占领了那里。伯颜不花的斤及守将海鲁丁等人，也厮杀中战死。他战死沙地的事迹被元朝记载了下来，以表彰他们的孤胆和忠心。
陈友谅派出多路大军，四处征战，横扫千里，随着实力的快速壮大，陈友谅一心想南面称尊，当上皇帝，称孤道寡，刚好这时的徐寿辉也想迁都当皇帝，率领大军东下。徐寿辉率军到了江州，陈友谅在城西设下埋伏，布置停当，他装着若无其事的样子，全副武装地出城迎接徐寿辉。等到徐寿辉带领随从入城时，城门立即关闭，埋伏的将士一齐行动，转眼之间就将徐寿辉的所有亲兵，全部杀死，斩草除根，一个不留。只是饶过了徐寿辉，以及他的文官数人，跟随着徐寿辉向东逃走。
陈友谅仗着战舰数十艘，强行攻下了太平。太平是朱元璋所占领的地盘，留守的将领是花云，以及朱元璋的养子朱文逊等人，那里的守城将士拼死力战，最后战败被擒获，在敌人的严刑拷打下，无形不屈，最后惨遭杀害。
陈友谅四处征战，血战千里，屡屡得手，志得意满，不禁骄纵狂妄起来，急于密谋建立政权，当上皇帝。他进攻占据了采石矶，招募募壮士数人，假装派出使者要求到徐寿辉面前报告军情事务的样子，等到徐寿辉接见他们的时候，那些敢死队壮士，出其不意从宽大的衣袖中抽出铁锤，奋力猛击徐寿辉，只听见卟嗵的一声沉重的闷响，徐寿辉的头颅，立即被劈成两半，顿时脑浆迸流，死于非命。徐寿辉一直思谋着做皇帝，原来却是这样的结果，真让他始料不及。
陈友谅攻占的采石矶，即牛渚矶，是中国长江中游南岸的一个港口，位于中国安徽省马鞍山市的长江南岸。南宋著名战役采石之战就发生在这里。
采石矶的得名据说是因三国东吴时．此处曾产五彩石，又因其形状如蜗牛，又有“金牛出渚”的传说，故又名牛渚矶．它和岳阳城陵矶、南京燕子矶，合称“长江三矶”。以山势险峻，风光绮丽，古迹众多而列三矶之首，素有“千古一秀”之誉。采石矶突兀江中，绝壁临空，扼据大江要冲，水流湍急，地势险要，自古为兵家必争之地。
陈友谅攻占了采石矶，立即张灯结彩，举行隆重典礼，登基做皇帝。他事不迟疑，立即行动，把采石矶五通庙为行殿，自称皇帝，国号汉，改元大义，任命邹普胜为太师，张必先为丞相。他们正在野心勃勃，封赏功臣，向新皇帝行礼的时候，忽然天昏地暗，一片漆黑，顿时狂风大作，飞沙走石，就像车轮旋转的狂风，从大江之上席卷过来，在场人们真不知道即将降临什么灾祸。
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